Imaginé lors du séjour de Châteaubriand à Londres et faisant directement suite à Atala, René met en scène un personnage en proie au « mal du siècle ». Enfui aux Amériques, vivant en solitaire parmi la tribu des Natchez, errant dans les bois comme un sauvage, le personnage principal finit par accepter de se confier à ses deux seuls amis, Chactas, le héros d’Atala, devenu un vieux chaman âgé, et le père Soüel, un missionnaire français, à qui il narre l’histoire dramatique de sa vie et de son amour incestueux pour sa sœur Lucile. Comme Atala, René sert d’illustration aux idées défendues dans le Génie du christianisme, œuvre majeure.