Après Madame Bovary, Flaubert a envie d'« épopées gigantesques », ce sera Salammbô, inspiré par la révolte des mercenaires contre Carthage au III^e siècle avant Jésus-Christ. Il invente la passion de Mâtho, chef des mercenaires, pour Salammbô, la fille d'Hamilcar, un des hauts dignitaires de Carthage. Flaubert se documente pendant des mois, puis entreprend un voyage en Tunisie pour s'imprégner des paysages et de la lumière. Il connaît également les peintures orientales de ses contemporains, comme Delacroix, Decamps et Horace Vernet. Flaubert, par son style éclatant, fait renaître la Carthage punique et le fracas des batailles.
Le roman remporte un grand succès et Flaubert reçoit des propositions pour des éditions populaires illustrées. Mais il refuse, car il considère que l'illustration amoindrit le pouvoir d'évocation des mots. En revanche, il accepte que Salammbô soit adapté à l'Opéra. Ernest Reyer s'attelle à la composition. Il sera créé après la mort de Flaubert, le 10 février 1890, à Bruxelles avec Rose Caron dans le rôle de Salammbô.