Seule œuvre personnelle de Mme Du Châtelet, composée, pense-t-on, entre 1744 et 1746, au moment de la crise dans ses relations avec Voltaire, le Discours sur le bonheur, est une œuvre dont on a longtemps mal jugée la grande franchise.
Mme Du Châtelet s’y montre très épicurienne : « Il faut, pour être heureux, s'être défait des préjugés, être vertueux, se bien porter, avoir des goûts et des passions, être susceptible d'illusions, car nous devons la plupart de nos plaisirs à l'illusion, et malheureux est celui qui la perd. […] On est heureux que par des goûts et des passions satisfaites. »
Elle se laisse aller aussi à des confiances : « j'ai été heureuse pendant dix ans par l'amour de celui qui avait subjugué mon âme ; et ces dix ans, je les ai passés tête-à-tête avec lui sans aucun moment de dégoût, ni de langueur. Quand l'âge, les maladies, peut-être aussi un peu la facilité de la jouissance ont diminué son goût, j'ai été longtemps sans m'en apercevoir; j'aimais pour deux, je passais ma vie entière avec lui, et mon cœur, exempt de soupçon, jouissait du plaisir d'aimer et de l'illusion de se croire aimé. Il est vrai que j'ai perdu cet état si heureux, et que ce n'a pas été sans qu'il m'en ait coûté bien des larmes. »
Longchamp assure qu’elle en confia le manuscrit à Saint-Lambert qui l’aurait laissé circuler. On en connaît plusieurs copies manuscrites plus au moins fautives. Il fut publié pour la première fois en 1779.